Cortex Challenge pone a prueba la memoria, la cognición y la percepción sensorial de hasta 2-6 jugadores. Incluso incluye tarjetas de textura que se usan durante los "desafíos táctiles" en los que los jugadores deben adivinar lo que sienten, agregando un elemento único que a menudo se descuida en los juegos. Ganar desafíos permite a los jugadores agregar piezas a su rompecabezas 3D cerebral que deben completar antes que sus oponentes para ganar el juego. Este juego contiene 170 cartas nuevas, incluidos 9 nuevos desafíos, y se puede combinar con Cortex 1, Cortex 2 y Cortex 3.