El 11 de julio de 1899, a las 10 de la mañana, el Union Pacific Express partió de Folsom, Nuevo México, con 47 pasajeros a bordo. Pocos minutos después, se oyeron disparos y pasos apresurados en el techo. Unos bandidos fuertemente armados habían llegado para robar las carteras y joyas de los honrados ciudadanos. ¿Lograrán robar la maleta que contenía el pago semanal de la Nice Valley Coal Company, a pesar de estar bajo la custodia del alguacil Samuel Ford? ¿Se entorpecerán estos bandidos entre sí más que al alguacil, ya que solo el más rico podrá salir victorioso?

En Colt Express , juegas como un bandido que asalta un tren al mismo tiempo que otros bandidos, y tu objetivo es convertirte en el forajido más rico del Viejo Oeste. El juego consta de cinco rondas, y cada ronda tiene dos fases:

Fase 1: Trama de estrategia. Cada jugador coloca de 2 a 5 cartas de acción en una pila común, boca arriba o boca abajo según el tipo de ronda. En lugar de jugar una carta, un jugador puede robar tres cartas de su mazo.
Fase 2: Robando. Las cartas de acción se ejecutan en el orden en que se jugaron, ¡y los planes mejor trazados de un jugador pueden no salir bien debido a errores y descuidos! El juego se desarrolla en un tren en 3D donde los bandidos pueden moverse de un vagón a otro, correr por el techo, golpear a los otros bandidos, dispararles, robar a los pasajeros o distraer al alguacil. El tren tiene tantos vagones como jugadores, y cada vagón contiene gemas, bolsas de botín o maletas al inicio de la partida.

Cada jugador comienza una ronda con seis cartas en la mano, y cada carta muestra una de estas acciones. Al comienzo de una ronda, se revela una carta de ronda, que muestra cuántas cartas se jugarán; si se jugarán boca arriba o boca abajo, o individualmente o en parejas; y qué acción ocurrirá al final de la ronda (por ejemplo, todos los bandidos que estén encima del tren se mueven a la locomotora). Puedes recoger botín, gemas o maletas solo jugando una carta de "robar" cuando estés en un vagón que contenga uno de estos objetos; pero como todos planean obtener estos bienes, tendrás que moverte, golpear y disparar para quitar a los demás de tu camino. Solo puedes golpear a alguien que esté en el mismo vagón que tú, y cuando lo haces, el otro bandido suelta uno de los bienes que ha recogido y es empujado a un vagón adyacente.

El personaje de cada jugador tiene un poder especial, como comenzar la ronda con una carta extra, jugar la primera carta boca abajo o guardar una bolsa de botín en el bolsillo cuando golpeas a alguien en lugar de dejar que caiga al suelo.

Puedes dispararle a alguien en un vagón contiguo o (si estás corriendo sobre el tren) a cualquiera que veas, y al hacerlo, le das a ese jugador una de tus seis cartas de bala; esa carta se baraja en el mazo del oponente, lo que podría dejarle una carta muerta en la mano en un turno futuro y obligarlo a robar en lugar de jugar algo. Si el alguacil termina en el mismo vagón que tú, probablemente porque otros bandidos lo atraen a través del tren, también estará encantado de darte una bala.

Al final del juego, quien haya disparado más balas recibe una bonificación de $1,000 por fanfarronear, ¡y quien haya conseguido el botín más valioso gana!